西周至春秋早期，随国都城。
秦汉时期，属南阳郡随县。
魏晋时期，名定阳县，并置北郢州，款州、涢水郡。
西魏至唐初，名安贵县。
唐武德四年（621年），撤销安贵县并入随州。
后有安居之名。
1949年，设立安居区。
1953年，为第13区。
1954年，复为安居区。
1958年，改为高潮公社。
1961年，再为安居区。
1966年，曾短时改为红卫区，后又恢复原名称。
1975年，分设安居、新街两个公社。
1984年，设立安居镇。