明洪武九年（1376年），南三镇境域属高州府吴川县管辖，称南三都。
清光绪二十五年（1899年），南三都被划为法国租界地。
1949年，湛江解放，南三都属吴川县滨海区，改称南三乡。
1958年，成立南三公社。
1961年，南三公社改为南三区。
1963年，撤销南三区，复名南三公社。
1983年，南三公社改称南三区，属湛江市郊区。
1984年，湛江市坡头区正式成立，南三区划归坡头区管辖。
1987年，南三区改为南三镇。